细胞清洁工让科学家重新认知人体防御系统

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图片来源:NICOLLE R. FULLER

在今年年初结束的潜在药物rHIgM22的临床试验中,没有人的手指掉下来。rHIgM22的发现者之一Moses Rodriguez表示,这似乎是一个可疑的成功,但美国食品药品监督管理局(FDA)评审者对其表示了担忧。该蛋白质(一种抗体)可能对多发性硬化症有潜在疗效。该疾病患者自身的免疫系统会破坏神经周围的髓磷脂保护层。但rHIgM22以5个群组工作,FDA官员担心这些分子团会堵塞患者手指狭窄的血管,进而切断循环并杀死组织。而该临床试验正是设计检验这些副作用的。“我相信能够完成(显示这些抗体是对人类安全的)主要目标。”美国梅奥临床医学院神经学家Rodriguez说。

但要支持他对rHIgM22安全性的信心,还需要进一步研究。不过,即便是初次研究,该潜在药物也显示出某些治疗功能的迹象。负责管理该试验的阿索尔达治疗公司,目前正在分析72位接受该抗体或安慰剂治疗的多发性硬化症患者的数据。相关结论将提供抗体刺激髓磷脂再生的试验性证据。“如果即便有少许效力,也值得大肆庆祝。”Rodriguez说。迄今为止,FDA没有批准任何髓磷脂修复疗法。

第一道防线

任何有关髓鞘再生的建议也将代表一个有关rHIgM22所属的非常规抗体群的令人印象深刻的临床讨论。美国国立卫生研究院免疫学家Abner Notkins表示,尽管免疫学家早在100年前就发现了所谓的天然抗体,但数十年来“它们未被表达清楚”。纽约大学免疫学家Gregg Silverman也对此表示同意:“人们不清楚它们能做什么、来自哪里。”一些研究人员甚至觉得它们是疾病的信号,而非自然物质。

但在过去的10~15年间,研究人员已经确定了这些分子的重要作用。“它们不是致病性的;它们是生理的或有益健康的。”Rodriguez说。它们的功能包括保护人们免受病原体的侵害,也能将其转化为有助于医疗的有用工具。天然抗体能每天帮助人体处理数十亿死亡细胞,并且它们还能控制炎症激发的免疫细胞,比如巨噬细胞。当它们衰退时,疾病会接踵而至。由于人体无法清除细胞碎屑,因此可能会发生自身免疫疾病。而且,中风、心脏病和阿尔茨海默氏症患者血液中某种天然抗体的浓度也会随之降低。

对天然抗体的不断了解,有助于重塑研究人员对人体防御系统的认知。一直以来,免疫学家认为,以自体分子和自身抗原为目标的抗体是健康问题的信号,它们能触发全身性红斑狼疮(SLE)和风湿性关节炎等自体免疫疾病。而科学家发现天然抗体能与自体抗原反应,以便更好地执行清除碎片或阻碍炎症的功能,这表明免疫系统比之前预想的更宽容。“之前认为的免疫系统不能容忍自身免疫性可能过于夸大了。”Silverman说。

与标准抗体类似,天然抗体由一种名为B细胞的免疫细胞制成,但它们之间也存在一些重要的不同。鉴于人体会泵出免疫抗体以响应病原体或疫苗,人们在出生之前就已经开始制造天然抗体,尽管胎儿在子宫中不会接触病原体。即使是饲养在无菌环境中的无菌小鼠也怀有天然抗体。而且,与免疫抗体的特异性形成对比的是,许多天然抗体是多应性的,每种能识别和附着一系列不同的抗原。

研究人员发现,这些非常规抗体在人体中有许多应用。英国伦敦大学学院免疫学家Michael Ehrenstein说,它们帮助建构了防御微生物入侵者的第一道防线,并“对生存有很大影响”。研究人员已经发现,无法产生天然抗体或无法将它们释放到血液中的老鼠,极易受到禽流感和有毒真菌等病原体的侵害。自然真菌似乎能让入侵者“身陷囹圄”,直到身体能产生特定抗体消灭“敌人”。

但天然抗体如何能产生有效的防御依然成谜。因为它们是特殊的,免疫抗体能紧紧地绑缚特定病原体——杀死入侵者或刺激其他免疫防御,完成工作。但天然抗体的多反应性提示,它们对病原体的附着可能过于松散,能提供的保护十分有限。8年前,Notkins及其同事发现,特定的多反应性抗体也是一个杀手——它能直接调派细菌或间接杀死它们。

最近,一个研究小组发现,一种名为IgG的天然抗体能通过与其他分子合作,保卫身体健康。新加坡国立大学免疫学家Jeak Ding及其同事也确定,IgG能与凝集素结成对。凝集素能辨别和固定病原体,但不能杀死它们。“这是一个薄弱的防御。”Ding说。但当凝集素与IgG同时束缚到真菌上时,它们能通过免疫细胞破坏病原体。

清除细胞

天然抗体承担了比标准免疫更多的任务。它们辨别自体抗原的能力使其能执行一个重要的功能:清除细胞垃圾。正如Silverman提到的那样,人体必须应对细胞的大量死亡。“每天,人体有2000亿个细胞死亡,我们需要清除它们。”

研究人员发现许多天然抗体能绑定死亡或濒死细胞外露的分子,包括DNA和细胞膜的受损脂类,天然抗体的该功能渐渐浮出水面。然后,这些抗体诱导巨噬细胞和树突细胞等清洁细胞、整理碎屑,以减少细胞“尸体”诱发的炎症。Silverman表示,天然抗体并非身体清除死亡细胞的唯一机制,“但它是一个额外的安全等级”。

Silverman研究小组发现,尽管巨噬细胞和树突细胞自身能够促进炎症,而天然抗体也能绑定这些细胞,并阻止它们泄漏炎症分子。

而Rodriguez及其同事发现并希望用于恢复髓磷脂的抗体rHIgM22,也可能参与废物处理工作。近30年前,他们首次在感染能破坏髓磷脂的病毒的小鼠中发现其活性线索。研究人员给老鼠注射了脊髓材料,并期待这将刺激增加髓磷脂丧失的免疫响应。

但相反的情况发生了,老鼠重新长出了髓磷脂,这表明脊髓材料能引起刺激这种保护层修复的因子的释放。Rodriguez和同事识别出这种因子为多反应性天然抗体。

为找到这种抗体的人类版本,研究人员求助一种不同寻常的来源:多发性骨髓瘤或其他能诱发天然抗体激增疾病的患者的血液样本。通过转移这些血样中的抗体,并检测它们在小鼠中触发髓鞘再生的能力,研究人员分析了两类人体天然抗体的治疗前景。

但科学家尚无法精确得知这种抗体是如何触发髓磷脂修复的。该抗体可能帮助清除神经周围的碎屑。去除这些垃圾或许能让制造髓磷脂的细胞进入,并为神经留下新保护层。Rodriguez和同事还怀疑它能刺激这些细胞产生髓磷脂。

任务艰巨

研究人员已经发现,天然抗体除清扫细胞外,在其他方面也可以独挡一面。奥地利维也纳医科大学免疫学家Christoph Binder表示,它们是“一个内生废物处理系统”的一部分,该系统帮助人体摆脱细胞废弃产物。他和同事已经确定,尽管人体内1/3的天然抗体靶分子,例如低密度脂蛋白(LDL),已经在新陈代谢过程中被氧化,但氧化的LDL能导致动脉粥样硬化。

小鼠和人体研究显示,天然抗体也能保护动物免受动脉粥样硬化的侵害。例如,为小鼠注射一种天然抗体能减缓该动物尾部血管中的脂肪堆积。此外,去年Silverman和同事报告称,自体免疫疾病系统性红斑狼疮患者,如果其天然抗体水平较低,颈动脉处更可能出现斑块——该疾病的一种常见并发症并能导致中风。

Binder团队则假设,抑制动脉粥样硬化的天然抗体,通过它们与巨噬细胞和氧化LDL的相互作用发挥功效。动脉粥样硬化病变部位的巨噬细胞能聚集并消灭氧化LDL,而这样的盛筵也能诱发炎症或引起其死亡。

但除了吞噬氧化LDL外,巨噬细胞还有其他功能,天然抗体可能刺激它们使用更少的自毁机制——阻止细胞吞噬自己而死亡。此外,天然抗体可能有助于移除已经死亡的巨噬细胞。Binder表示,研究人员已经开始调查能否使用天然抗体治疗动脉粥样硬化。

另外,天然抗体可能会对疾病发出警告,并与其进行战斗。美国新泽西州罗文大学细胞生物学家Robert Nagele及其同事发现,阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的一些天然抗体水平更高。仅使用10个天然抗体的测量结果,Nagele和同事就可以区分出阿尔茨海默氏症患者,准确率高达96%。他表示,天然抗体或能提供一种新诊断方式。(张章)

来源《中国科学报》 (2015-05-06 第3版 国际) 《科学》相关报道(英文)